我校附属龙华医院陈文连、金星、刘丹团队，于2026年8月10日在Advanced Science上发表了题为“Fibrillarin Resists Cellular Senescence Via SIRT1-Dependent Nicotinamide Metabolism and Its Inhibition Sensitizes Senolytic Therapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”的研究论文，揭示食管鳞癌衰老代谢新机制并发现高三尖杉酯碱与衰老清除剂的协同治疗潜力。
食管鳞癌（ESCC）是我国高发的上消化道恶性肿瘤。当前，ESCC的治疗仍以传统手术及放化疗为主，缺乏疗效确切的靶向治疗手段。因此，深入探究ESCC的发病机制，发掘新的治疗靶点，已成为亟待解决的关键科学问题。
龙华医院陈文连团队长期致力于ESCC的基础与临床转化研究。依托历时逾十年构建的大规模队列及配套生物样本库，聚焦肿瘤代谢重编程，团队系统鉴定出多个与患者预后密切相关的潜在治疗靶点（2021 Clin Transl Med; 2022 Genomics Proteomics Bioinformatics; 2024 Cell Death Differ; 2026 Genes Dis）。课题组前期研究（2021 Clin Transl Med, PMID: 34586744）表明，核仁甲基转移酶Fibrillarin（FBL）是ESCC患者的新型不良预后因子，但其促癌机制尚不明确。为此，团队进一步深入探索。
项目组首先在独立的ESCC队列样本中验证了瘤内FBL高表达预示患者预后不良；功能上，敲除FBL可通过抑制烟酰胺代谢、破坏氧化还原平衡，进而诱导细胞衰老；机制上，FBL通过直接结合SIRT1蛋白、抑制其降解，然后活化SIRT1介导的烟酰胺代谢、维持氧化还原平衡，从而拮抗ESCC细胞衰老；临床相关性分析发现，FBL-SIRT1轴在临床ESCC组织中显著活化，且瘤内SIRT1高表达与患者不良预后相关。基于这些发现，项目组将靶向干预FBL与衰老细胞清除治疗进行联合应用，获得了明显的协同抗癌效应。
在研究数据支撑方面，团队综合分析了前期发现集队列（n = 24）、GEO/TCGA等公共数据库，以及新纳入的两个独立验证队列（队列1，n = 90；队列2，n = 92），结果一致显示FBL在临床ESCC组织中呈异常高表达。生存分析表明，FBL高表达预示患者总生存期（OS）与无病生存期（DFS）显著缩短。进一步的转录组与代谢组联合分析显示，FBL敲除显著抑制烟酰胺代谢活性、上调活性氧（ROS）水平并诱发细胞衰老。结合通路富集及临床样本分析，研究明确SIRT1为ESCC细胞中关键的烟酰胺合成酶，且其表达在癌组织中显著上调。
值得注意的是，联合组织转录组与蛋白质组数据分析发现，FBL与SIRT1在mRNA水平无显著相关性，但在蛋白水平呈强正相关，提示FBL可能通过翻译后调控方式影响SIRT1表达。机制研究表明，FBL通过其保守结构域（第82–320位氨基酸）与SIRT1 N端直接结合，抑制SIRT1的泛素化修饰及蛋白酶体降解；稳定的SIRT1进而活化烟酰胺代谢、维持氧化还原平衡，抑制细胞衰老。上述结果将FBL定位为ESCC细胞衰老的新型上游调控因子，并揭示其通过SIRT1介导的烟酰胺代谢发挥抗衰老功能。进一步实验证实，在FBL敲除的ESCC细胞中联合应用衰老细胞清除剂ABT-263，可显著提高细胞凋亡比例，并在移植瘤模型中更大程度地抑制肿瘤生长。
研究立足中医“治病求本”核心思想，明确促癌基因FBL异常高表达是食管鳞癌邪毒瘀结的内在本质，系统探究靶向FBL联合衰老清除疗法治疗食管鳞癌的协同增效机制。团队从传统祛邪中药三尖杉中发现活性成分高三尖杉酯碱（CGX-635），可靶向抑制FBL异常表达、阻滞癌毒瘀结，并诱导肿瘤细胞衰老；再联合ABT-263清除衰老残留癌灶、祛除瘀滞余毒，构建分层祛邪、协同增益的治疗模式。本研究不仅证实该联合方案是食管鳞癌高效治疗新策略，更从分子维度阐明了配伍增效的科学机制，为中西医结合协同增效的现代化精准应用提供了有力的实验依据。
龙华医院金星副研究员、博士研究生刘红和硕士研究生高玲为论文的共同第一作者；肿瘤研究所陈文连研究员、金星副研究员以及肿瘤科刘丹主治医师为论文的共同通讯作者。（科技处、龙华医院）