10月6日，我校季光/王睿瑞课题组与耶鲁大学温礼课题组合作在国际知名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）发表题为“Source-specific priming of lung NK cells by Pseudomonas LPS enhances resistance to bacterial pneumonia”的最新研究成果，研究发现，低剂量铜绿假单胞菌LPS依赖共生微生物群，在不引发全身炎症的情况下，通过上调肺NK细胞C3aR1并增强其IFN-γ产生和LFA-1黏附，训练局部天然免疫，从而增强小鼠对细菌性肺炎的抵抗力。上述研究不仅为老年呼吸道感染防治提供了新靶点，也为中医“肺与大肠相表里”理论提供了现代免疫学机制的科学阐释。
急性呼吸道感染居全球死因第三，由于免疫衰老和呼吸道免疫退化老年人是细菌性肺炎的易感人群。铜绿假单胞菌是导致肺部感染的重要机会性致病菌，因其毒力强且天然多重耐药，成为老年呼吸道感染治疗的“瓶颈”。
血液微生物组研究发现，健康老年人血液中可检测到铜绿假单胞菌相关的细菌DNA信号，且血清中脂多糖结合蛋白水平升高，提示衰老伴随的黏膜屏障变化，可能导致低剂量革兰阴性菌组分发生低剂量的系统性移位，而非传统意义上的菌血症。
基于这一发现，研究团队在小鼠模型中进一步研究发现，气管内给予低剂量铜绿假单胞菌的LPS可显著提高年轻和老年小鼠感染后的生存率，这种保护效应在缺乏T、B细胞的Rag1基因缺陷小鼠中依然存在，证明其由先天免疫系统介导。进一步利用无菌小鼠模型，发现铜绿假单胞菌的LPS在无菌Rag1基因缺陷小鼠中无法诱导类似保护效应，提示微生物群暴露对于这一免疫调节过程至关重要。研究同时发现，该保护效应具有菌源特异性：铜绿假单胞菌LPS能显著增强对机体对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌肺炎的抵抗力，说明铜绿假单胞菌的LPS诱导的并非简单的同源病原保护，而是一种具有一定异源抗感染能力的肺部先天免疫增强状态，LPS的免疫效应高度依赖于其细菌来源和结构特征。
进一步机制研究显示，低剂量铜绿假单胞菌LPS可显著增加肺部CD45+免疫细胞总数，并选择性扩增和活化肺部NK细胞，显著上调补体C3a受体1（C3aR1）的表达，而无菌小鼠中铜绿假单胞菌LPS无法诱导NK细胞扩增和活化。C3aR1通过增强LFA-1介导的高亲和力黏附，促进NK细胞稳定驻留和免疫突触形成，从而增强IFN-γ分泌和抗菌效应功能。过继转移实验证实，经训练的肺部NK细胞可以将保护能力转移给新宿主，而敲低C3ar1则会消除这种保护。
该研究首次发现衰老相关黏膜屏障变化具有双重效果：一方面增加感染风险，另一方面低剂量微生物组分的间歇性暴露可维持组织驻留NK细胞的防御警觉状态。这一发现为通过局部、低炎症性的先天免疫调控策略防治老年人细菌性肺炎提供了新思路。
上海中医药大学中医药人工智能学院杨鑫博士和附属岳阳中西医结合医院刘浩琪副主任医师为本文共同第一作者，季光教授、王睿瑞副研究员和耶鲁大学温礼教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金重点项目、上海市东方英才青年项目和上海市“藏象理论传承创新战略创新团队”等项目的资助。（科技处）